3.2.1 BG-19（anti-CD19 CAR-T）
背景：白血病是造血系统的一种恶性疾病，在我国各年龄组恶性肿瘤的死亡率中分别占第6位（男性 ）和第8位（女性），在儿童及35岁以下的死亡率中占第1位。白血病按起病的缓急可分为急、慢性白血病。急性白血病细胞分化停滞在早期阶段，以原始及早幼细胞为主，疾病发展迅速，病程数月。慢性白血病细胞分化较好，以幼稚或成熟细胞为主，发展缓慢，病程数年。按病变细胞系列分类，包括髓系的粒、单、红、巨核系和淋巴系的T和B细胞系。临床上常将白血病分为急性淋巴细胞白血病（ALL）、急性髓细胞白血病（AML）、慢性粒细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病等。
公司在现有基础上，开发出了新一代针对CD19抗原的CAR-T细胞治疗CD19阳性肿瘤的产品BG-19（CD19-CAR-T），用于CD19阳性肿瘤的临床治疗，其在体内持续时间更长、疗效更好。已完成临床前研究，并与医院合作开展临床治疗10例，9例MRD阴性出院，1例在回输后2月进行骨髓移植（不进行疗效评价），1例无效。
3.2.2 BG-22（anti-CD22 CAR-T）
背景：全球数家公司的CAR-T疗法已经在白血病患者中产生令人印象深刻的缓解率，但较高的复发率影响了它们长远发展的潜力。在国外针对CD19的CAR-T临床试验中发现，三分之二的复发是由于CD19抗原的缺失导致的逃逸。为了克服这个问题，显然需要一个完全不同的治疗方法。一个策略是靶向另一个抗原，很幸运，在B细胞恶性肿瘤的表面存在一个替代的抗原：CD22。美国著名生物制药公司Juno Therapeutics在复发的或者难以治疗的急性B细胞淋巴癌（r/r ALL）儿童及年轻成人患者的治疗中已经有Ⅰ期的临床数据。其临床初步结果展示了靶向CD22抗原的良好的安全性，临床疗效也令人欣慰。公司研发的BG-22（CD22-CAR-T）是一种靶向于CD22嵌合抗原受体（Chimeric Antigen Receptor，CAR）T细胞产品。公司正在进行靶向于CD19的一系列CAR-T产品研究，前期针对B-ALL的临床效应使我们深受鼓舞。BG-22（CD22-CAR-T）的开发给我们提供了进一步改善靶向CD19治疗效果的两种方式，我们不但可以将靶向CD22的CAR-T单独用于治疗CD19阴性患者，更可以将BG-19（CD19-CAR-T）和BG-22（CD22-CAR-T）联合使用，以减少产生耐药细胞的风险，同时使更多的B细胞瘤患者获得长期缓解。公司开发的BG-22（CD22-CAR-T）正在进行临床前试验。
3.2.3 BG-BCMA（anti-BCMA CAR-T）
背景： 多发性骨髓瘤（MM）是以克隆性浆细胞大量增生为特征的恶性肿瘤，在血液瘤中属于第二常见的病种。浆细胞是由B细胞成熟演变而来，根据异常浆细胞增生时所产生的单克隆免疫球蛋白特征，MM又可被分为8个不同亚型: IgG型，IgD型，IgA型，IgE型，IgM型，轻链型，双克隆型和不分泌型。虽然部分MM患者在接受放化疗和造血干细胞移植后可得到一定程度的缓解，但几乎所有患者最终仍会复发并死亡。加上MM的恶性浆细胞很少表达CD19，因此需要为MM治疗开发新疗法和更好的靶点。BCMA可结合B细胞激活因子（BAFF）和增殖诱导配体（APRIL），是一种重要的B细胞生物标志物。BCMA在正常的细胞中主要由浆细胞和一部分成熟B细胞表达，而在大部分B细胞以及其它器官上都不表达。MM恶性浆细胞中常能检测到BCMA的RNA和蛋白，因此它是理想的CAR-T靶点之一。目前以B细胞成熟抗原（B Cell Maturation Antigen，BCMA，CD269）为靶点而开发的新一代CAR-T，其中包括南京传奇生物、Bluebird bio、Celgene、Novartis、Kite Pharma、Juno Therapeutics等生物医药公司，以及参与BCMA研究的宾夕法尼亚大学Abramson癌症中心、纪念斯隆凯特林癌症中心(MSKCC)、国立癌症研究所(NCI)、中国西南医院和斯克里普斯研究所等主要科研单位。多个临床试验数据显示，靶向BCMA 的CAR-T疗法可的缓解率可达100%，潜力巨大。
为此，公司以靶向CD19抗原的CAR-T疗法的成功案例为蓝本，开发BCMA特异性的CAR-T细胞治疗多发性骨髓瘤（MM）的技术。目前正进行人源抗体噬菌体库和羊驼免疫筛选，预计可获得具有自主知识产权的BCMA抗体。公司将对抗体的亲力、CAR结构和细胞制备工艺进行优化，控制造血干细胞毒性，完成临床前研究及临床申报。
3.2.4 UBG-19（通用型CD19-CAR-T）
背景：因受限于免疫系统自身的某些限制性因素，如CAR-T异体回输时由于免疫原性等原因导致的免疫排斥、移植物抗宿主反应(GVHD)等，这将限制CAR-T细胞治疗技术广泛性和便捷性应用，同时也在一定程度上提高了该技术的成本，另外，对于一些经过多次放化疗而摧毁免疫系统或者使T细胞功能弱化的肿瘤患者，其自体的T细胞是不适合制备CAR-T进行肿瘤治疗的。所以，通用型CAR-T技术将是今后的一个方向，在基因编辑技术如CRISPER-Cas9等的进步下，如果能够实现对健康供体来源的T细胞TCR及其他导致不同个体间免疫原性的基因的敲除，将会使CAR-T这一技术真正成为一种活的药物，进而能够广泛而方便的供合适的患者使用，并极大地降低成本。第三代基因编辑技术CRISPR-Cas9是来自细菌的天然基因编辑工具，可高效精确地插入、剪切和改写基因；与第一代ZFN和第二代TALEN技术相比，具备低脱靶率、高效(剪切效率是TALEN的100倍)、经济实惠(从5000美元降低到30美元)、应用范围广(全部基因组)等明显优势，是基因编辑领域突破性的进展。由于其突破性的技术进展，CRISPR技术目前已研究应用于遗传缺陷、癌症、艾滋病等难治病领域,并取得多项惊人成果,未来想象空间无限大。CAR-T疗法行业的参与者已经意识到CAR-T和CRISPR技术结合是必然趋势。
目前几乎所有的CAR-T疗法公司都和基因编辑公司开展合作，包括诺华、Juno和Cellectis在内的6家CAR-T疗法企业与IntelliaTherapeutics、EditasMedicine和CRISPRTherapeutics等基因编辑公司强强联合，开发结合基因编辑技术特别是CRISPR技术的CAR-T疗法。目前已有二代基因编辑技术结合CAR-T成功案例，且CAR-T公司大多与CRISPR公司签订发展2.0版CAR-T的巨额合作协议。CRISPR 技术突破性的进展使得其可高效多点地定向编辑T细胞，有效解决现有CAR-T疗法的副作用剧烈、实体瘤效果较差、个体疗效差异大以及难商业化等问题，CRISPR技术应用到CAR-T疗法成为必然。我们判断，结合CRISPR技术的CAR-T疗法将成为下一代CAR-T疗法的主流发展方向，有望迅速推进临床试验并实现工业化生产。
公司开发基于健康供体T细胞的新型嵌合抗原受体T细胞免疫疗法(CAR-T)，即通用型CAR-T技术，以用于多种癌症的治疗。用健康人的T细胞进行修饰后的细胞治疗：1）使用CRISPR 定向敲除免疫排斥反应的相关基因，降低免疫排斥，实现异体细胞治疗；2）转入CD19特异性的嵌合抗原受体（CAR），从而实现ALL的靶向治疗。摸索及优化基因敲除技术，以及大规模制备涉及的条件优化。完成临床前研究，开展针对CD19抗原的通用型CAR-T细胞治疗。
3.2.5 BG-MUC1（MUC1-CAR-T）
背景：众所周知，针对CD19靶点的CAR-T临床试验取得了巨大进展。然而，CAR-T技术在实体肿瘤上的探索才刚刚开始，在已开展的临床试验中没有表现出类似血液肿瘤的治疗效果，显示出CAR-T技术在实体肿瘤治疗上还有很长的道路要走，还有许多技术困难需要克服。
实体肿瘤庞大的患者群体、以及较低的5年治疗生存率，使得CAR-T技术应用于实体肿瘤的治疗成为了普遍关注的焦点。在实体肿瘤的CAR-T治疗上，肿瘤免疫微环境的抑制作用、CAR-T细胞的归巢受损、CAR-T细胞浸润肿瘤组织时遇到的胞外基质屏障、以及实体肿瘤内部高度缺氧的环境等等，都成为了CAR-T技术在实体肿瘤治疗上需要解决的技术难题。还有更为重要的一点是：实体肿瘤缺少特异性非常高的治疗靶点严重限制了CAR-T在实体瘤治疗中的应用。由于CAR-T细胞识别的肿瘤相关抗原通常也会在正常细胞表达，使得CAR-T细胞的安全性成为首要考量的因素。同时，由于许多肿瘤组织没有理想的CAR-T靶点，造成了CAR-T技术适应症比较狭窄。
公司为了克服上述提及的诸多挑战，重点开发以MUC1作为实体瘤治疗靶点的CAR-T技术。MUC1属于粘蛋白家族成员，是一种分布于多种正常黏膜的高分子量的糖粘蛋白分子。目前粘蛋白家族已知的成员有10 余种，其中以MUC1研究最为广泛，且最具有应用前景。MUC1多分布于胃肠道、乳腺、呼吸道、胰腺等部位正常上皮细胞的顶端膜上，高度C-糖基化，起到保护上皮细胞的作用，同时可以介导细胞间的信号转导作用及免疫调节。虽然MUC1表达在多种正常细胞表面，但在多种肿瘤中（卵巢癌、肺癌、胰腺癌、前列腺癌、胃癌、结直肠癌等），MUC1往往呈现异常表达，最高可达正常的100倍以上，而且丧失极性分布，并出现异常糖基化及结构改变。MUC1分子在正常细胞和肿瘤细胞表面的结构对比可知：由于肿瘤细胞表面表达的MUC1呈现异常糖基化，使得这类MUC1分子成为CAR-T治疗中具有临床意义的治疗靶点。
美国国家癌症研究所的试点项目列举的75种具有肿瘤相关抗原潜能的蛋白中，MUC1名列第二。但是MUC1分子的复杂结构会造成MUC1抗体对MUC1识别的空间障碍，影响CAR-T治疗效果。因此，公司开发出了可以选择性识别肿瘤细胞异常糖基化的MUC1分子的抗体序列。BG-MUC1（MUC1-CAR-T）项目初步证实了MUC1作为CAR-T技术治疗靶点的可行性，为实体肿瘤CAR-T肿瘤开辟了新的发展方向。
3.2.6 BG-EGFRvIII（EGFRvIII-CAR-T）
背景：表皮生长因子受体（EGFR）在众多实体瘤中有高表达，而III型突变体（EGFRvIII）是EGFR中最常见的变异。EGFRvIII变异主要集中在胞外区域，包括有267个氨基酸缺失的外显子框内缺失突变等。该变异体多见于神经胶质母细胞瘤（Glioblastoma，GBM）、乳腺癌、肺癌、头颈鳞状细胞癌等实体瘤。其中，针对EGFRvIII的免疫疗法多集中在原发性神经胶质母细胞瘤。这是因为约30%的神经胶质母细胞瘤患者有特异性EGFRvIII表达，而人体正常细胞不会表达EGFRvIII。因此选择EGFRvIII蛋白作为靶抗原的CAR-T免疫治疗可能比其他CAR-T细胞治疗有较少的副作用发生。
一项由诺华和宾夕法尼亚大学共同合作的治疗神经胶质母细胞瘤I期临床试验显示，靶向EGFRvIII抗原的CAR-T通过静脉回输后没有出现肿瘤脱靶毒性和细胞因子释放综合征的副作用。而且血液中的CAR-T EGFRvIII细胞能穿越血脑屏障到达胶质瘤组织。在此基础上，公司开发出了可特异性识别肿瘤EGFR III型突变体（EGFRvIII）的抗体序列，可有助于提高BG-EGFRvIII（EGFRvIII-CAR-T）的疗效。项目初步证实了EGFRvIII可作为作为CAR-T治疗的靶点，公司将对其继续进行优化，完成临床前研究。
3.2.7 BG-EGFR（EGFR-CAR-T）
背景：表皮生长因子受体（EGFR）是一个跨膜蛋白，可与表皮生长因子（EGF）、转化生长因子（TGFα）、肝素结合性表皮生长因子（HB-EGF）、双调节蛋白（amphiregulin）等一系列表皮生长因子结合。激活后的EGFR会形成双聚体，活化胞内的蛋白酪氨酸激酶，使下游信号蛋白自体磷酸化并调控下游基因的表达，最后影响细胞的迁移、粘附和增殖。目前已有几个靶向EGFR的抗癌小分子药物，但EGFR的耐药突变使药物的疗效大打折扣。相比起小分子药，以EGFR抗原为靶点的CAR-T免疫治疗法在非小细胞肺癌病人中实现部分应答。
目前CAR-T在实体瘤的应用受限，很大原因是由于为肿瘤微环境对CAR-T细胞归巢的影响。T细胞的迁移主要依赖细胞趋化因子及其受体配对的引导。近年有报道，催化因子CXCL13（也称B细胞趋化因子，BLC1）在90%的云南宣威市非小细胞肺癌病人的肿瘤组织中有高表达。除此以外，CXCL13和受体CXCR5高表达也常见于前列腺癌、胰腺癌、乳腺癌等组织。CXCR5一般表达于循环B细胞，少数的CD4+和CD8+T细胞以及皮肤衍生的迁移树突状细胞。携带CXCR5受体的淋巴细胞因此可迁移到CXCL13高表达的次级淋巴结和肿瘤部位。CXCR5+CD8+ T细胞已被发现富集于人的直肠癌组织和相邻的淋巴结。因此，公司利用CXCR5/CXCL13肿瘤靶向的特性，研发CXCR5高表达并靶向EGFR抗原的CAR-T细胞产品。经优化后BG-EGFR（EGFR-CAR-T）设计可引导改造后的T细胞向肿瘤迁移，从而有望解决现有CAR-T疗法实体瘤效果较差的问题。
背景：白血病是造血系统的一种恶性疾病，在我国各年龄组恶性肿瘤的死亡率中分别占第6位（男性 ）和第8位（女性），在儿童及35岁以下的死亡率中占第1位。白血病按起病的缓急可分为急、慢性白血病。急性白血病细胞分化停滞在早期阶段，以原始及早幼细胞为主，疾病发展迅速，病程数月。慢性白血病细胞分化较好，以幼稚或成熟细胞为主，发展缓慢，病程数年。按病变细胞系列分类，包括髓系的粒、单、红、巨核系和淋巴系的T和B细胞系。临床上常将白血病分为急性淋巴细胞白血病（ALL）、急性髓细胞白血病（AML）、慢性粒细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病等。
急性B淋巴细胞白血病（B-ALL），慢性B淋巴细胞白血病（B-CLL），霍奇金淋巴瘤（HL），非霍奇金淋巴瘤（NHL）的临床治疗，目前以化疗、干细胞移植及生物治疗等为主，虽然可以取得一定的疗效，但复发难治仍然是难以攻克的重点，肿瘤的细胞免疫治疗作为一种新的治疗策略，成为当今研究的热点。CD19 几乎表达于所有的B 细胞肿瘤细胞表面，而其他实质细胞和造血干细胞几 乎不表达，因此作为B 细胞肿瘤抗原的特异性高。利用抗CD19 scFv 构建的嵌合抗原受体（CAR）表达于T 细胞表面，可使T 细胞特异性杀伤CD19 阳性的肿瘤细胞。全球数家公司的CAR-T疗法已经在白血病患者中产生令人印象深刻的缓解率，但较高的复发率影响了它们长远发展的潜力。CAR-T技术的研究者不得不面对一个问题，即T细胞上CAR的结构缺乏持续性，或者不能够在体内产生足够的 持续性的有效性。理论上，常规使用的鼠源CARs会被免疫系统所排斥。费城儿童医院一位缓解期的 患者对鼠源的CTL019没有反应，这是非常让人印象深刻的一件事情。而且由于不同的公司设计的CA R的结构有差异，例如Kite公司采用伽马逆转录病毒转染进行结构构建，采用CD28共刺激域，而诺华公司使用慢病毒转染和4-1BB共刺激域，使得CAR的结构设计显得至关重要。另外，CAR-T细胞中C D4:CD8的比例，调节性T细胞以及具有干细胞特性的记忆性T细胞的含量也影响CAR-T在体内的存活 时间和杀伤效能。因此，有必要开发新一代体内持续时间长、更为有效的、针对CD19靶点的CAR-T ，用于CD19阳性肿瘤的临床治疗。
公司在现有基础上，开发出了新一代针对CD19抗原的CAR-T细胞治疗CD19阳性肿瘤的产品BG-19（CD19-CAR-T），用于CD19阳性肿瘤的临床治疗，其在体内持续时间更长、疗效更好。已完成临床前研究，并与医院合作开展临床治疗10例，9例MRD阴性出院，1例在回输后2月进行骨髓移植（不进行疗效评价），1例无效。
3.2.2 BG-22（anti-CD22 CAR-T）
背景：全球数家公司的CAR-T疗法已经在白血病患者中产生令人印象深刻的缓解率，但较高的复发率影响了它们长远发展的潜力。在国外针对CD19的CAR-T临床试验中发现，三分之二的复发是由于CD19抗原的缺失导致的逃逸。为了克服这个问题，显然需要一个完全不同的治疗方法。一个策略是靶向另一个抗原，很幸运，在B细胞恶性肿瘤的表面存在一个替代的抗原：CD22。美国著名生物制药公司Juno Therapeutics在复发的或者难以治疗的急性B细胞淋巴癌（r/r ALL）儿童及年轻成人患者的治疗中已经有Ⅰ期的临床数据。其临床初步结果展示了靶向CD22抗原的良好的安全性，临床疗效也令人欣慰。公司研发的BG-22（CD22-CAR-T）是一种靶向于CD22嵌合抗原受体（Chimeric Antigen Receptor，CAR）T细胞产品。公司正在进行靶向于CD19的一系列CAR-T产品研究，前期针对B-ALL的临床效应使我们深受鼓舞。BG-22（CD22-CAR-T）的开发给我们提供了进一步改善靶向CD19治疗效果的两种方式，我们不但可以将靶向CD22的CAR-T单独用于治疗CD19阴性患者，更可以将BG-19（CD19-CAR-T）和BG-22（CD22-CAR-T）联合使用，以减少产生耐药细胞的风险，同时使更多的B细胞瘤患者获得长期缓解。公司开发的BG-22（CD22-CAR-T）正在进行临床前试验。
3.2.3 BG-BCMA（anti-BCMA CAR-T）
背景： 多发性骨髓瘤（MM）是以克隆性浆细胞大量增生为特征的恶性肿瘤，在血液瘤中属于第二常见的病种。浆细胞是由B细胞成熟演变而来，根据异常浆细胞增生时所产生的单克隆免疫球蛋白特征，MM又可被分为8个不同亚型: IgG型，IgD型，IgA型，IgE型，IgM型，轻链型，双克隆型和不分泌型。虽然部分MM患者在接受放化疗和造血干细胞移植后可得到一定程度的缓解，但几乎所有患者最终仍会复发并死亡。加上MM的恶性浆细胞很少表达CD19，因此需要为MM治疗开发新疗法和更好的靶点。BCMA可结合B细胞激活因子（BAFF）和增殖诱导配体（APRIL），是一种重要的B细胞生物标志物。BCMA在正常的细胞中主要由浆细胞和一部分成熟B细胞表达，而在大部分B细胞以及其它器官上都不表达。MM恶性浆细胞中常能检测到BCMA的RNA和蛋白，因此它是理想的CAR-T靶点之一。目前以B细胞成熟抗原（B Cell Maturation Antigen，BCMA，CD269）为靶点而开发的新一代CAR-T，其中包括南京传奇生物、Bluebird bio、Celgene、Novartis、Kite Pharma、Juno Therapeutics等生物医药公司，以及参与BCMA研究的宾夕法尼亚大学Abramson癌症中心、纪念斯隆凯特林癌症中心(MSKCC)、国立癌症研究所(NCI)、中国西南医院和斯克里普斯研究所等主要科研单位。多个临床试验数据显示，靶向BCMA 的CAR-T疗法可的缓解率可达100%，潜力巨大。
为此，公司以靶向CD19抗原的CAR-T疗法的成功案例为蓝本，开发BCMA特异性的CAR-T细胞治疗多发性骨髓瘤（MM）的技术。目前正进行人源抗体噬菌体库和羊驼免疫筛选，预计可获得具有自主知识产权的BCMA抗体。公司将对抗体的亲力、CAR结构和细胞制备工艺进行优化，控制造血干细胞毒性，完成临床前研究及临床申报。
3.2.4 UBG-19（通用型CD19-CAR-T）
背景：因受限于免疫系统自身的某些限制性因素，如CAR-T异体回输时由于免疫原性等原因导致的免疫排斥、移植物抗宿主反应(GVHD)等，这将限制CAR-T细胞治疗技术广泛性和便捷性应用，同时也在一定程度上提高了该技术的成本，另外，对于一些经过多次放化疗而摧毁免疫系统或者使T细胞功能弱化的肿瘤患者，其自体的T细胞是不适合制备CAR-T进行肿瘤治疗的。所以，通用型CAR-T技术将是今后的一个方向，在基因编辑技术如CRISPER-Cas9等的进步下，如果能够实现对健康供体来源的T细胞TCR及其他导致不同个体间免疫原性的基因的敲除，将会使CAR-T这一技术真正成为一种活的药物，进而能够广泛而方便的供合适的患者使用，并极大地降低成本。第三代基因编辑技术CRISPR-Cas9是来自细菌的天然基因编辑工具，可高效精确地插入、剪切和改写基因；与第一代ZFN和第二代TALEN技术相比，具备低脱靶率、高效(剪切效率是TALEN的100倍)、经济实惠(从5000美元降低到30美元)、应用范围广(全部基因组)等明显优势，是基因编辑领域突破性的进展。由于其突破性的技术进展，CRISPR技术目前已研究应用于遗传缺陷、癌症、艾滋病等难治病领域,并取得多项惊人成果,未来想象空间无限大。CAR-T疗法行业的参与者已经意识到CAR-T和CRISPR技术结合是必然趋势。
目前几乎所有的CAR-T疗法公司都和基因编辑公司开展合作，包括诺华、Juno和Cellectis在内的6家CAR-T疗法企业与IntelliaTherapeutics、EditasMedicine和CRISPRTherapeutics等基因编辑公司强强联合，开发结合基因编辑技术特别是CRISPR技术的CAR-T疗法。目前已有二代基因编辑技术结合CAR-T成功案例，且CAR-T公司大多与CRISPR公司签订发展2.0版CAR-T的巨额合作协议。CRISPR 技术突破性的进展使得其可高效多点地定向编辑T细胞，有效解决现有CAR-T疗法的副作用剧烈、实体瘤效果较差、个体疗效差异大以及难商业化等问题，CRISPR技术应用到CAR-T疗法成为必然。我们判断，结合CRISPR技术的CAR-T疗法将成为下一代CAR-T疗法的主流发展方向，有望迅速推进临床试验并实现工业化生产。
公司开发基于健康供体T细胞的新型嵌合抗原受体T细胞免疫疗法(CAR-T)，即通用型CAR-T技术，以用于多种癌症的治疗。用健康人的T细胞进行修饰后的细胞治疗：1）使用CRISPR 定向敲除免疫排斥反应的相关基因，降低免疫排斥，实现异体细胞治疗；2）转入CD19特异性的嵌合抗原受体（CAR），从而实现ALL的靶向治疗。摸索及优化基因敲除技术，以及大规模制备涉及的条件优化。完成临床前研究，开展针对CD19抗原的通用型CAR-T细胞治疗。
3.2.5 BG-MUC1（MUC1-CAR-T）
背景：众所周知，针对CD19靶点的CAR-T临床试验取得了巨大进展。然而，CAR-T技术在实体肿瘤上的探索才刚刚开始，在已开展的临床试验中没有表现出类似血液肿瘤的治疗效果，显示出CAR-T技术在实体肿瘤治疗上还有很长的道路要走，还有许多技术困难需要克服。
实体肿瘤庞大的患者群体、以及较低的5年治疗生存率，使得CAR-T技术应用于实体肿瘤的治疗成为了普遍关注的焦点。在实体肿瘤的CAR-T治疗上，肿瘤免疫微环境的抑制作用、CAR-T细胞的归巢受损、CAR-T细胞浸润肿瘤组织时遇到的胞外基质屏障、以及实体肿瘤内部高度缺氧的环境等等，都成为了CAR-T技术在实体肿瘤治疗上需要解决的技术难题。还有更为重要的一点是：实体肿瘤缺少特异性非常高的治疗靶点严重限制了CAR-T在实体瘤治疗中的应用。由于CAR-T细胞识别的肿瘤相关抗原通常也会在正常细胞表达，使得CAR-T细胞的安全性成为首要考量的因素。同时，由于许多肿瘤组织没有理想的CAR-T靶点，造成了CAR-T技术适应症比较狭窄。
公司为了克服上述提及的诸多挑战，重点开发以MUC1作为实体瘤治疗靶点的CAR-T技术。MUC1属于粘蛋白家族成员，是一种分布于多种正常黏膜的高分子量的糖粘蛋白分子。目前粘蛋白家族已知的成员有10 余种，其中以MUC1研究最为广泛，且最具有应用前景。MUC1多分布于胃肠道、乳腺、呼吸道、胰腺等部位正常上皮细胞的顶端膜上，高度C-糖基化，起到保护上皮细胞的作用，同时可以介导细胞间的信号转导作用及免疫调节。虽然MUC1表达在多种正常细胞表面，但在多种肿瘤中（卵巢癌、肺癌、胰腺癌、前列腺癌、胃癌、结直肠癌等），MUC1往往呈现异常表达，最高可达正常的100倍以上，而且丧失极性分布，并出现异常糖基化及结构改变。MUC1分子在正常细胞和肿瘤细胞表面的结构对比可知：由于肿瘤细胞表面表达的MUC1呈现异常糖基化，使得这类MUC1分子成为CAR-T治疗中具有临床意义的治疗靶点。
美国国家癌症研究所的试点项目列举的75种具有肿瘤相关抗原潜能的蛋白中，MUC1名列第二。但是MUC1分子的复杂结构会造成MUC1抗体对MUC1识别的空间障碍，影响CAR-T治疗效果。因此，公司开发出了可以选择性识别肿瘤细胞异常糖基化的MUC1分子的抗体序列。BG-MUC1（MUC1-CAR-T）项目初步证实了MUC1作为CAR-T技术治疗靶点的可行性，为实体肿瘤CAR-T肿瘤开辟了新的发展方向。
3.2.6 BG-EGFRvIII（EGFRvIII-CAR-T）
背景：表皮生长因子受体（EGFR）在众多实体瘤中有高表达，而III型突变体（EGFRvIII）是EGFR中最常见的变异。EGFRvIII变异主要集中在胞外区域，包括有267个氨基酸缺失的外显子框内缺失突变等。该变异体多见于神经胶质母细胞瘤（Glioblastoma，GBM）、乳腺癌、肺癌、头颈鳞状细胞癌等实体瘤。其中，针对EGFRvIII的免疫疗法多集中在原发性神经胶质母细胞瘤。这是因为约30%的神经胶质母细胞瘤患者有特异性EGFRvIII表达，而人体正常细胞不会表达EGFRvIII。因此选择EGFRvIII蛋白作为靶抗原的CAR-T免疫治疗可能比其他CAR-T细胞治疗有较少的副作用发生。
一项由诺华和宾夕法尼亚大学共同合作的治疗神经胶质母细胞瘤I期临床试验显示，靶向EGFRvIII抗原的CAR-T通过静脉回输后没有出现肿瘤脱靶毒性和细胞因子释放综合征的副作用。而且血液中的CAR-T EGFRvIII细胞能穿越血脑屏障到达胶质瘤组织。在此基础上，公司开发出了可特异性识别肿瘤EGFR III型突变体（EGFRvIII）的抗体序列，可有助于提高BG-EGFRvIII（EGFRvIII-CAR-T）的疗效。项目初步证实了EGFRvIII可作为作为CAR-T治疗的靶点，公司将对其继续进行优化，完成临床前研究。
3.2.7 BG-EGFR（EGFR-CAR-T）
背景：表皮生长因子受体（EGFR）是一个跨膜蛋白，可与表皮生长因子（EGF）、转化生长因子（TGFα）、肝素结合性表皮生长因子（HB-EGF）、双调节蛋白（amphiregulin）等一系列表皮生长因子结合。激活后的EGFR会形成双聚体，活化胞内的蛋白酪氨酸激酶，使下游信号蛋白自体磷酸化并调控下游基因的表达，最后影响细胞的迁移、粘附和增殖。目前已有几个靶向EGFR的抗癌小分子药物，但EGFR的耐药突变使药物的疗效大打折扣。相比起小分子药，以EGFR抗原为靶点的CAR-T免疫治疗法在非小细胞肺癌病人中实现部分应答。
目前CAR-T在实体瘤的应用受限，很大原因是由于为肿瘤微环境对CAR-T细胞归巢的影响。T细胞的迁移主要依赖细胞趋化因子及其受体配对的引导。近年有报道，催化因子CXCL13（也称B细胞趋化因子，BLC1）在90%的云南宣威市非小细胞肺癌病人的肿瘤组织中有高表达。除此以外，CXCL13和受体CXCR5高表达也常见于前列腺癌、胰腺癌、乳腺癌等组织。CXCR5一般表达于循环B细胞，少数的CD4+和CD8+T细胞以及皮肤衍生的迁移树突状细胞。携带CXCR5受体的淋巴细胞因此可迁移到CXCL13高表达的次级淋巴结和肿瘤部位。CXCR5+CD8+ T细胞已被发现富集于人的直肠癌组织和相邻的淋巴结。因此，公司利用CXCR5/CXCL13肿瘤靶向的特性，研发CXCR5高表达并靶向EGFR抗原的CAR-T细胞产品。经优化后BG-EGFR（EGFR-CAR-T）设计可引导改造后的T细胞向肿瘤迁移，从而有望解决现有CAR-T疗法实体瘤效果较差的问题。
