在近期刚刚举办的2018 ASCO-SITC临床肿瘤免疫学研讨会上，Jeremy S. Abramson博士报道了Juno公司的CAR-T在研产品lisocabtagene maraleucel(liso-cel; JCAR017)最新的临床研究结果。其在治疗复发/难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)患者中显示出有效且持久的反应。

在这项名为TRANSCEND的试验中，8名患者在门诊接受了liso-cel治疗，也就意味着需要更少的住院天数，并且患者没有经历严重的细胞因子释放综合征(CRS)事件。

另外，由Tanya Siddiqi博士提供的接受liso-cel治疗的DLBCL群体的单独探索性分析发现，高肿瘤负荷和一系列炎症生物标志物与高嵌合抗原受体(CAR)T细胞扩增和更高比率的CRS和神经毒性相关。

由麻省总医院癌症中心淋巴瘤项目临床主任Abramson提供的最新结果显示：liso-cel治疗复发/难治性DLBCL患者的总体有效率(ORR)为81％(95％CI，62％-94％)，完全缓解率(CR)为63％(95％CI，42％-81％)。在高风险DLBCL患者中，早期的总生存(OS)数据令人鼓舞，6个月的总生存期(OS)为86％(95％CI，73％-93％)，在CR患者中提高至94％(95％CI，78％-98％)。

TRANSCEND是一项包括3个剂量队列的多中心无缝设计关键试验。入组患者接受的liso-cel治疗，是一种具有4-1BB共刺激结构域的以CD19为靶点的CAR-T细胞产物，其被配制为精确1:1比例的CD4阳性和CD8阳性CAR-T细胞。

两种剂量水平(DL)：单次或双次剂量的5×107个细胞(DL1)和单次输注的1×108个细胞(DL2)。根据剂量结果，研究了2个剂量扩展队列：DL1和DL2作为单次输注，之后DL2进入到DLBCL的关键队列。来自Abramson的I期研究中的所有91位患者的数据以及核心DLBCL亚组中治疗的67位患者的数据。

在入组临床研究是，患者首先接受白细胞分离术进行CAR-T细胞的制备。在接受liso-cel输注之前，使用氟达拉滨和环磷酰胺的淋巴细胞清除化疗3天，然后在接下来的2至7天后回输liso-cel。

关键群体既可以是从滤泡淋巴瘤(FL)转化而来的初始DLBCL(de novo DLBCL)，也可以是高级别(double/triple hit)B细胞淋巴瘤。包括之前接受过干细胞移植(SCT)的患者。不包括先前接受同种异体移植的患者。Abramson表示，在140名患者中，只有2例无法制造liso-cel产品，共有108名患者最终接受了liso-cel治疗，其中91名可评估(45名在DL1单剂量队列，6名在DL1双剂量队列，40名在DL2队列)。

在DLBCL队列(完整和核心数据集)中，中位年龄约为60岁(范围20-82)，36％≥65岁。在核心分析组中，76％的患者为初始DLBCL(de novo DLBCL)，25％的患者是从FL转化而来。在完整的数据集中，患者先前的治疗方案的中位数为3，并且多达12，其中三分之二的患者被定义为化疗难治，51％的患者从未经历过CR(完全缓解)。全数据集中有43％的患者接受过SCT(干细胞移植)，其中大部分是自体的。

在全剂量水平下，ORR为74％(95％CI，63％-83％)，CR为52％(95％CI，41％-63％)。在核心DLBCL人群中，接受DL2剂量治疗的患者ORR为81％，63％获得CR，接受DL1剂量治疗的患者ORR为76％(95％CI，59％-89％)，47％(95％CI，30％-65％)获得CR。对于整个核心DLBCL人群队列，中位持续缓解时间为9.2个月，但目前在CR的患者中尚未达到。

在3个月时经历缓解的所有高危人群中，包括具有双重或三重感染，以前从未达到过CR和化疗难治性疾病患者。

Abramson说：“我们优化的商业化产品的完整制备时间不到21天。”

仅发生1例严重CRS事件

安全性方面，几乎没有观察到3/4级毒性，全部队列中任何级别CRS的发生率为35％，91例可评估患者中仅1例发生严重CRS。19％的患者中观察到神经毒性，12％的患者经历了3/4级的神经毒性。 Abramson说，DL1和DL2剂量队列中的CRS或神经毒性没有增加，因此也验证了关键人群的剂量水平的选择。

未观察到5级CRS或神经毒性事件，但存在2个5级治疗紧急不良事件，其中一个与感染性休克无关，另一个是弥漫性肺泡损伤。

CRS的中位发作时间为5天，神经毒性的中位发作时间为10天。基于较低的总体发病率以及发病的事件，研究人员认为支持对该产品的门诊治疗的进一步探索。

截至数据时，8名患者已经在门诊接受了liso-cel治疗。在整个剂量限制毒性期间，一名患者仍然在门诊进行治疗。其他7人因发烧而入院，其中6人发烧归因于1/2级CRS。只有1例CRS需要使用tocilizumab(Actemra)治疗。值得注意的是，当在门诊接受liso-cel治疗时，平均住院天数仅为9.3天，而住院治疗则长达15.6天。

基线(在接受淋巴细胞化疗清除术前)特征似乎增加了核心人群中CRS和神经毒性的风险，包括乳酸脱氢酶水平> 500U/L，肿瘤负荷高。希望之城国家医学中心的血液学家/肿瘤学家Siddiqi表示，在具有这两种特征的患者中，CRS率为77％，神经毒性率分别为54％。而不具备这两种特征的CRS率为19％，神经毒性率为11％。

与DL1相比，在DL2剂量组中观察到增加的CAR-T细胞扩增率，以及在没有增加毒性的前提下，表现出了更好的应答率。她表示，CAR-T细胞增加的趋势是更高的肿瘤负荷和炎性细胞因子水平基线。类似地，在具有更强扩增能力的T细胞中，细胞因子白细胞介素(IL)-7、IL-15、炎症蛋白-1-α中的巨噬细胞和肿瘤坏死因子-α的基线水平也更高。

Siddiqi说：“不仅仅是基线肿瘤负荷，而且炎症状态基线更高似乎也会影响患者经历任何级别的CRS或任何级别的神经毒性。初步建模数据表明，CAR-T细胞扩增可能存在一个理想的治疗窗口，其中毒性受到限制，但有效性会得到优化。也就是说，如果可以确定CAR-T细胞扩增较低或较高患者经历不良反应的可能性风险，就能够制定策略使患者的T细胞扩增速率达到合适的最佳窗口。

参考出处：

http://www.targetedonc.com/publications/targeted-therapy-news/2018/march-2018/durable-responses-to-jcar017-observed-in-highrisk-dlbcl?from=groupmessage&isappinstalled=0

https://immunosym.org/