小鼠30天存活率100%!CAR-T疗法找到新靶点,有望对抗这种棘手血液肿瘤

2022-02-08 17:11 上海细胞治疗工程技术研究中心

在血液肿瘤治疗方面,CAR-T细胞已经发挥出了卓越的治疗成果——CAR-T细胞疗法极大程度地延长了多种晚期血液肿瘤患者的生存期,比如急性淋巴细胞白血病 (ALL) 和多种淋巴瘤。在这些肿瘤中CAR-T细胞疗法之所以能发挥出如此好的治疗效果,是因为在这些血液肿瘤中有着非常明确的治疗靶点。


对于CAR-T细胞治疗来说,其最主要的一步就是找到癌细胞的特征性靶点,这个靶点需要符合两方面的特征:一方面,这个靶点仅在癌细胞中高表达,这样就可以保证CAR-T细胞可以有良好的靶向性;另一方面,这种靶点在正常细胞中最好不表达,这样CAR-T细胞就不会误伤正常细胞,避免“脱靶”。


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CAR-T细胞正在攻击癌细胞(图片来源:上海细胞治疗集团)


目前,在急性淋巴细胞白血病中找到的CD19靶点以及在多发性骨髓瘤(MM)找到的BCMA靶点,都有着良好的靶向性,已获批上市的CAR-T细胞疗法的目标靶点均是CD19或BCMA。但是,并不是所有的血液肿瘤都可以找到这样的靶点。


急性髓性白血病 (AML) 就是这样一种棘手的血液肿瘤。AML起源于骨髓细胞,因此和健康骨髓之间有许多抗原重叠,尽管目前也找到了一些治疗靶点,比如CD123、CD34、CD33等,但是遗憾的是,这些靶点在正常的造血干细胞或淋巴祖细胞中也会表达。


不过,最新一项发表在《Nature Communications》杂志上的研究有望打破这一僵局——来自圣裘德儿童研究医院的科学家找到了一个新的靶点,针对该靶点的CAR-T细胞疗法在急性髓性白血病小鼠模型中发挥了安全有效的长期治疗效果。


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该文章封面(图片来源:《Nature Communications》杂志官网)


这个新的靶点是GRP78,存在于每个细胞的内质网中。不过,在癌细胞中GRP78会过表达并转移到细胞表面,这就使得其成为一个针对癌细胞的潜在的治疗靶点。通过基因表达数据测序,研究人员发现GRP78在急性髓性白血病癌细胞中高表达。


随后研究人员构建了对应靶向GRP78的CAR-T细胞。在体外实验中,这种新型的CAR-T细胞疗法表现出了对急性髓性白血病癌细胞的针对性杀伤作用,并且在这个过程中,这种新型的CAR-T细胞并不会攻击正常的造血干细胞。


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GRP78-CAR-T细胞依次杀死肿瘤细胞,同时分泌细胞因子,并且不靶向正常的造血干细胞(图片来源:参考资料1)


为了进一步测试这种新型CAR-T细胞疗法的效果,研究人员构建了急性髓性白血病小鼠模型。在移植癌细胞后的第7天为小鼠注射GRP78-CAR-T细胞。结果发现:和对照组CAR-T细胞疗法相比,不同剂量的GRP78-CAR-T细胞疗法都表现出了显著的抗癌能力。和对照组小鼠相比,接受GRP78-CAR-T细胞治疗的小鼠其30天的存活率依旧达到100%,较之对照组提升超过60%!


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在小鼠体内模型中,GRP78-CAR-T细胞也表现出了明显的抗AML活性(图片来源:参考资料1)


并且,在此次研究中,研究人员还发现了FDA已经批准的一款药品达沙替尼可以和GRP78-CAR-T细胞联合使用,从而显著提高GRP78-CAR-T细胞的杀伤作用。


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GRP78-CAR-T细胞和达沙替尼联合使用,有效提高杀伤作用并延长生存期(图片来源:参考资料1)


不论是在小鼠体内还是人类体内,GRP78的表达都相对保守,这也意味着这种新的疗法可能有着良好的安全性,事实上也是如此。在本次研究中,接受GRP78-CAR-T细胞治疗的小鼠均未表现出任何明显的副作用,不过要确定其安全性,还需要在进一步的动物模型中进行验证。


相信随着越来越多新靶点的开发,CAR-T细胞疗法将在安全有效的基础上帮助患者获得更长久的生存期。



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